Khu vực này đã là một phần của Đế quốc Khmer cho đến khi vua Ramathibodi, Vương quốc Ayutthaya đánh bại và sáp nhập lãnh thổ này vào vương quốc của mình. Sau khi Ayutthaya sụp đổ năm 1767, đã có nhiều bộ lạc sinh sống tại đây như Kha và Suai. Hai mươi năm sau, vua Rama I đã ban tặng tước quý tộc cho một lãnh đạo địa phương để vị này thống nhất các khu định cư vào một thị xã. Vào năm 1786, Thao Khamphong đã thành lập Ubon Ratchathani, đến năm 1792 nó trở thành một tỉnh và trung tâm của Isan. Năm 1925, nó trở thành một monthon của Nakhon Ratchasima. Năm 1933, sau khi monthon bị hủy bỏ, tỉnh này đã trở thành một đơn vị quốc gia đầu tiên của Thái Lan.

Trước năm 1972, Ubon Ratchathani là tỉnh lớn nhất Thái Lan. Sau khi các tỉnh Yasothon năm 1972, Amnat Charoen năm 1993 được tách ra, Ubon Ratchathani chỉ đứng hạng thứ năm trong danh sách các tỉnh lớn nhất.